对乙酰氨基酚 103-90-2

Name: 对乙酰氨基酚 103-90-2
Brand: 对乙酰氨基酚 103-90-2
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对乙酰氨基酚的化学名称为N-(4-羟基苯基)乙酰胺，商品名为扑热息痛，属于乙酰苯胺类解热镇痛药。1878年由Morse首先合成，1893年由VonMering首次应用于临床。1955年起在美国成为非处方药，我国于20世纪50年代末开始生产。对乙酰氨基酚外观为白色结晶或结晶粉末，熔点168℃～172℃，无臭，味微苦，易溶于热水或乙醇，溶于丙酮，几乎不溶于冷水和石油醚。在45℃以下稳定，但暴露于潮湿空气中会水解成对氨基苯酚，并进一步氧化。

解热镇痛	对乙酰氨基酚的化学名称为N-(4-羟基苯基)乙酰胺，商品名为扑热息痛，属于乙酰苯胺类解热镇痛药。1878年由Morse首先合成，1893年由VonMering首次应用于临床。1955年起在美国成为非处方药，我国于20世纪50年代末开始生产。对乙酰氨基酚外观为白色结晶或结晶粉末，熔点168℃～172℃，无臭，味微苦，易溶于热水或乙醇，溶于丙酮，几乎不溶于冷水和石油醚。在45℃以下稳定，但暴露于潮湿空气中会水解成对氨基苯酚，并进一步氧化。颜色逐渐从粉红色到棕色再到黑色，对乙酰氨基酚通过抑制下丘脑体温调节前列腺素的合成而发挥解热作用，其解热作用强度与阿司匹林相似。另一方面，对乙酰氨基酚可通过抑制中枢神经系统前列腺素的合成，阻断伤害性神经末梢的冲动而产生镇痛作用，但较阿司匹林弱。与阿司匹林相比，对乙酰氨基酚具有刺激性小、过敏反应少等优点。其解热镇痛作用与非那西丁相似，由于许多国家限制或禁止使用非那西丁，对乙酰氨基酚的使用量有所增加。临床上主要用于感冒引起的发热、头痛，缓解关节等轻至中度疼痛。疼痛，肌肉痛、神经痛、偏头痛、痛经、癌痛、术后镇痛等。适用于对阿司匹林过敏、不耐受阿司匹林或不适合服用阿司匹林的患者，如水痘、血友病等出血性疾病患者（包括接受抗凝治疗的患者）以及轻度消化性溃疡、胃炎患者。此外，还可用于苯甲酸盐的合成，用作不对称合成中间体、照相化学品和过氧化氢的稳定剂。血友病及其他出血性疾病（包括接受抗凝治疗的患者），以及轻度消化性溃疡、胃炎患者。此外，还可用于苯甲酸盐的合成，用作不对称合成中间体、照相化学品和过氧化氢的稳定剂。血友病及其他出血性疾病（包括接受抗凝治疗的患者），以及轻度消化性溃疡、胃炎患者。此外，还可用于苯甲酸盐的合成，用作不对称合成中间体、照相化学品和过氧化氢的稳定剂。
化学性质	从乙醇中获得棱柱结晶。熔点169-171℃，相对密度1.293(21/4℃)。易溶于乙醇、丙酮和热水，难溶于水，不溶于石油醚和苯。无臭，味苦。饱和水溶液的pH值为5.5-6.5。
药理作用	对乙酰氨基酚用作解热镇痛药。它通过抑制环氧合酶而介导外周血管舒张和排汗而发挥解热作用，选择性抑制下丘脑体温调节前列腺素的合成，解热作用强度与阿司匹林相似。作为外周镇痛药，通过抑制前列腺素的合成和释放，提高痛阈而产生镇痛作用。但其作用较阿司匹林弱，仅对轻至中度疼痛有效。无明显抗炎作用。
药代动力学	口服吸收迅速、完全，达峰时间为0.5～2h后。血浆蛋白结合率为25%～50%。本品在体内分布均匀，90%～95%在肝脏代谢，主要与葡萄糖醛酸从肾脏排出，约3%在24h内以原形随尿排出体外。其半衰期（t1/2）为1～4h（平均2h）。肾功能不全时t1/2不受影响，但肝功能不全、新生儿或老年患者t1/2可能增加，儿童t1/2可能减少。它可以通过乳汁分泌。
制备方法	1、以硝基苯为原料在浓硫酸和十六烷基甲基氯化铵存在下，以Pd/C为催化剂，催化加氢将硝基苯转化为对氨基苯酚。无需分离，一步酰化法乙酰化合成对乙酰氨基酚，收率64.3%。反应如下： 2、以对硝基苯酚为原料以对乙酰氨基酚为原料，Pd/C为催化剂，一步法加氢酰化合成对乙酰氨基酚。最佳溶剂为乙酸，其用量为对硝基苯酚的2～5倍，对乙酰氨基酚的收率可达95%。当使用Pd-La/C作为催化剂时，收率可达97%。反应如下： 3、以对氨基苯酚为原料以对氨基苯酚和醋酐为原料，锌粉为抗氧化剂，活性炭为脱色剂，稀乙酸为反应介质，采用微波辐射技术合成对乙酰氨基酚，收率高达81。 2%。反应如下： 4、以对羟基苯乙酮为原料首先对羟基苯乙酮肟化，然后通过贝克曼法重排得到对乙酰氨基酚。该方法对羟基苯乙酮肟化得到4-羟基苯乙酮肟的收率为93.5％。然后以Hβ分子筛为催化剂，丙酮为溶剂，经重排得到对乙酰氨基酚，收率81.2%。重排反应以丙酮为溶剂，Al-MCM-41分子筛为催化剂。当催化剂中磷酸含量为30%时收率最高。反应如下： 5、以苯酚为原料以苯酚为原料，经乙酰化、Fries重排、肟、Beckmann重排合成对乙酰氨基酚。产率分别为82%、68.6%、50.5%、分别。反应如下：
用法用量	用途本品为解热镇痛药，国际非专利名称为Paracetamol。是最常见的非消炎镇痛解热药，无抗炎、抗风湿作用。其解热作用与阿司匹林相似，但镇痛作用较弱。它是最好的乙酰苯胺类药物。该产品特别适合不能使用羧酸类药物的患者。用于感冒、牙痛。对乙酰氨基酚还用作有机合成中间体、过氧化氢稳定剂、照相化学品。剂量 1.口服 (1)扑热息痛片或扑热息痛胶囊：成人每次300～600mg，每日3～4次，根据需要服用。每日用量不宜大于2g。退热治疗一般不超过3天，止痛治疗持续不超过10天。儿童每4～6小时服用10～15mg/kg。12岁以下儿童用量每日不超过5次，最多5天一个疗程。本产品不宜长期服用。 2.分散片：服用时将片剂用温水分散。儿童常用量为每4～6小时10～15mg/kg。12岁以下儿童用量每日不超过5次，最多5天一个疗程。3岁以下儿童减少用量。
在特定疾病中的应用	骨关节炎： ACR 推荐对乙酰氨基酚作为治疗 OA 疼痛的一线药物。剂量为每 4 至 6 小时 325 至 650 毫克，按计划服用（最大剂量 4 克/天；如果长期饮酒或有潜在肝病，则最大剂量为 2 克/天）。与阿司匹林（每天 650 毫克，四次）、布洛芬（每天 1,200 或 2,400 毫克）和萘普生（每天 750 毫克）相比，对乙酰氨基酚（2.6 至 4 克/天）对轻度至中度 OA 疼痛的缓解效果相当。然而，一些患者对非甾体抗炎药的反应更好。对乙酰氨基酚通常耐受性良好，但过量服用可能导致致命的肝毒性已有充分记录。肝病患者和长期酗酒者应谨慎使用。应警告长期饮酒者（每天饮酒三杯或以上），服用对乙酰氨基酚会增加肝损伤或胃肠道出血的风险。其他人的胃肠道出血风险似乎并未增加。与非甾体抗炎药相比，肾毒性发生的频率较低。
不良反应	1.过敏反应：本品除偶发的皮疹、荨麻疹等过敏反应外，一次治疗的副作用较少且轻微。少数情况下可能会出现高铁血红蛋白血症。 2.肝肾损害：长期大量使用，可出现肝肾损害和血小板减少，甚至出现黄疸、少尿、急性重症肝炎，严重者可导致昏迷、死亡。高剂量使用可能会引起恶心、呕吐、胃痛、胃痉挛、腹泻、厌食、出汗等。 3、3岁以下儿童，肝、肾功能发育尚未成熟，解毒、排泄功能较差，应尽量避免使用本品。另外，肝肾功能不全的患者及孕妇应慎用。长期吸毒者应定期检查肾功能和血象。
忌讳	对本品过敏者及肝肾功能严重不足者禁用。
笔记	过敏者禁用。对阿司匹林过敏的患者一般不会出现过敏反应。但有报道称，少数阿司匹林过敏引起的哮喘患者服药后可出现支气管痉挛发作。当患者患有酒精中毒、肝病或病毒性肝炎时，本品可能会增加肝毒性的风险，因此应谨慎使用。肾功能不全患者经常服用大量产品，导致肾毒性风险增加，应谨慎使用。肝、肾功能严重不足者禁用。服用该药止痛时，连续服用不得超过40天。除非医生另有说明，退烧治疗不得超过 3 天。服用本品后，患者出现红斑或水肿症状时应立即停药。本品仅为对症治疗药物，服用时需同时采取其他治疗方法以缓解疼痛或发热原因。本品可通过胎盘并分泌于乳汁中，故孕妇及哺乳期妇女不建议使用。3岁以下儿童，肝、肾功能发育尚未成熟，解毒、排泄功能较差，应尽量避免使用本品。老年患者由于肝、肾功能发育下降，t1/2可能升高，容易发生不良反应。患者应慎用或适当少量使用。对诊断的干扰：①血糖测定，葡萄糖氧化酶/过氧化物酶法测得假低值，而己糖激酶/6-脱氢酶法测则无影响；②血清尿酸测定，磷钨酸法测得假高值；③尿5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA）测定，亚硝基萘酚试剂筛查试验呈假阳性，但不影响定量检测；④大剂量或长期使用可导致肝功能检查、凝血酶原时间、血清胆红素、乳酸脱氢酶、血清转氨酶升高。用量大时，及时催吐，给予拮抗剂N-乙酰半胱氨酸（开始口服140mg/kg，后70mg/kg，每4h 1次，共17次；严重时可静脉注射，可溶于5%200毫升葡萄糖注射液中静脉滴注使用）或口服蛋氨酸，对肝脏有保护作用。不要给予活性炭，因为它会影响药物的吸收。拮抗剂应尽快使用，12小时内效果满意，超过24小时效果较差。治疗时最好监测血药浓度并给予其他治疗，如血液透析或血液滤过。
药物相互作用	对于长期摄入酒精或其他肝酶诱导剂，尤其是巴比妥类或抗惊厥药的患者，长期或大量使用本品时，可能会出现较高的肝毒性风险。本品与氯霉素合用，可使后者t1/2延长，毒性增强。与抗凝血药物合用时，本品可增加抗凝血作用。因此需要调整抗凝药物的剂量。长期大量服用对乙酰氨基酚与阿司匹林或其他非甾体类抗炎药合用时，会增加肾毒性的风险。与抗病毒药物齐多夫定合用时，可增加毒性。我们应该避免同时使用。
行政护理点	护士按解热镇痛药物的一般原则使用。护理人员应叮嘱患者服药期间注意以下事项：①禁止饮酒，饮酒可能加重本品的肝毒性；②多喝水，降低肾小管内药物浓度，减少“镇痛性肾病”的发生；③服用咀嚼片时，将其嚼碎；④不得擅自同时使用其他NSAIDS或含有NSAIDS的复方制剂，以免增加肾毒性。在本品引起中毒时，应尽快给患者口服拮抗剂、乙酰半胱氨酸（痰一精），而不宜口服活性炭，因为后者可影响拮抗剂的吸收。乙酰半胱氨酸初始剂量为140 mg/kg，每4 h添加70 mg/kg，共17次。服用方法：将乙酰半胱氨酸配成5%溶液或加入三倍饮料中摇匀后服用，以免产生恶臭和刺激。服药后1小时内出现呕吐，应补给，必要时可经鼻或直肠给药。严重者可将药物溶解于5%葡萄糖注射液200毫升中，静脉滴注使用。拮抗剂应尽快使用，12小时内效果满意，超过24小时效果较差。在治疗中，
用法	有机合成中间体、过氧化氢稳定剂、照相化学品、非消炎镇痛解热药。
生产	由对氨基苯酚乙酰化而得。方法一：将对氨基苯酚加入稀醋酸中，加入冰醋酸，升温至150℃反应7h，加入醋酐反应2h，检查终点，验收后冷却至25℃，摇匀过滤，加水至无醋酸味，干燥得粗品。方法二：对氨基苯酚、乙酸和含酸50%以上的工业酸一起蒸馏，蒸馏稀酸的速度为1小时内总馏出液的1/10，检查对氨基苯酚残留量小于2.5内温升至130℃时取样检测氨基苯酚%，加入稀酸（含量50%以上），冷却结晶。摇匀，过滤后，先用少量稀酸洗涤，然后用大量水至滤液近无色，得粗品。方法1的收率为90%，而方法2的收率为90-95%。精制方法：将水加热至近沸时加入粗品。升温至完全溶解，加入用水浸泡的活性炭，用稀乙酸调节至pH=4.2-4.6，煮沸10min。压滤机、滤液中加入少量亚硫酸氢钠。冷却至20℃以下，析出晶体。摇匀后过滤，洗涤，干燥，得活性成分扑热息痛成品。其他生产方法有：（1）对硝基苯酚在乙酸中用锌还原，同时乙酰化得到对乙酰氨基酚。 (2)将对羟基苯乙酮生成的腙放入含硫酸的酸性溶液中，然后加入亚硝酸钠，反转得到对乙酰氨基酚。
描述	对乙酰氨基酚与所描述的非甾体类抗炎药的不同之处在于它缺乏抗炎和抗风湿特性。最近的研究表明，对乙酰氨基酚与阿司匹林一样，可以抑制大脑中环氧合酶的作用，甚至比阿司匹林更强。另一方面，乙酰胺奥芬的镇痛作用机制尚不完全清楚，因为它对外周环氧合酶的作用较差。
描述	对乙酰氨基酚是一种镇痛和解热化合物。与许多同时抑制 COX-1 和 COX-2 的非甾体抗炎药不同，早期研究表明对乙酰氨基酚对这两种亚型的抑制剂效果较差。然而，尽管在 1,000 mg 高剂量下，它确实能在体外抑制人血液中 83% 的 COX-2 和 56% 的 COX-1 ，IC 为₅₀值分别为 25.8 和 113.7 μM。对乙酰氨基酚通过酶促和非酶促转化为几种反应性代谢物，这些代谢物会导致不良或间接影响，包括肝损伤。在中毒剂量下，对乙酰氨基酚代谢物 N-乙酰基-4-苯醌亚胺 (NAPQI；) 会耗尽肝脏中的谷胱甘肽储备，导致 NAPQI 积聚并随后导致肝细胞坏死。当以 250 mg/kg 的剂量给药时，对乙酰氨基酚会降低小鼠体内的谷胱甘肽水平并降低谷胱甘肽过氧化物酶活性，并诱导原代小鼠肝细胞中的铁死亡，这种作用可以被铁死亡抑制剂 ferostatin-1 阻断。对乙酰氨基酚在动物模型中具有镇痛和解热作用。
化学性质	白色固体
鼻祖	Trigesic，施贵宝，美国，1950
用途	镇痛；退烧药
用途	抗感染剂
用途	液体闪烁计数中的分散剂
用途	制造偶氮染料、照相化学品。
用途	对乙酰氨基酚广泛用作镇痛和退烧剂。对乙酰氨基酚设计用于中度镇痛。它也像阿司匹林一样有效，用于镇痛头痛（从弱到中度疼痛）、肌痛、关节痛、慢性疼痛、肿瘤和术后疼痛等。
定义	ChEBI：扑热息痛是酚类的一员，它是 4-氨基苯酚，其中与氨基相连的一个氢已被乙酰基取代。它具有环氧合酶 2 抑制剂、环氧合酶 1 抑制剂、非麻醉性镇痛药、解热剂、非甾体抗炎药、环氧合酶 3 抑制剂、异生素、环境污染物、人血清代谢物的作用，一种肝毒性剂、铁死亡诱导剂和老年保护剂。它是酚类的成员，也是乙酰胺的成员。它在功能上与 4-氨基苯酚相关。
适应症	对乙酰氨基酚（泰诺）是一种有效的解热镇痛药，在治疗剂量下耐受性良好。其抗炎活性较弱；因此，它不能用于治疗类风湿性关节炎和其他炎症性疾病。
制造流程	将硝基苯在硫酸溶液中电解还原得到的约250ml反应混合物经测定含有约23克帕氨基苯酚，在60℃至65℃的温度下用碳酸钙中和至pH为4.5 。滤出形成的硫酸钙沉淀，用约65℃的热水洗涤沉淀，然后合并滤液和洗涤水。然后用每份25ml的苯萃取该溶液两次，并且对于每份存在的对氨基苯酚，用0.5重量份的活性炭处理水相，并将后者滤出。活性炭通过用热稀碱处理、然后用热稀酸洗涤来再生，并至少重复使用三次。然后在40℃下向获得的滤液中加入约0.2克连二亚硫酸钠或亚硫酸钠和15.0克在约27克乙酸酐中的无水乙酸钠。将形成的反应混合物在搅拌下冷却至8℃至10℃并在该温度下保持60分钟。获得约27克N-乙酰基-帕氨基苯酚的结晶沉淀物，其熔点为169-171℃。这相当于85%的产率。可以使用氢氧化钙、氢氧化钡、氯化钡或形成不溶性硫酸盐的其他碱土金属盐或氢氧化物来代替碳酸钙作为中和剂。
品牌	乙酰苯 (G & W)；婴儿发烧（阿特维斯）；Injectapap（Ortho-McNeil）；Neopap（综合医学）；泰诺（麦克尼尔）；Anacin；Crocin。
治疗功能	镇痛、解热
世界卫生组织 (WHO)	扑热息痛是一种广泛使用的镇痛和解热药，已知在服用过量的情况下会导致肝损伤，通常会导致致命的后果。在推荐剂量下，不会发生这种风险。扑热息痛被列入世界卫生组织基本药物标准清单。
合成参考文献	有机化学杂志，27，p。1092, 1962 DOI: 10.1021/jo01050a543 四面体字母，22，第 1092 页 1257, 1981 DOI: 10.1016/S0040-4039(01)90289-8
一般说明	无臭白色结晶固体。苦味道。pH（饱和水溶液）约6。
空气和水反应	微溶于水。
反应性概况	对乙酰氨基酚对光敏感。与强氧化剂不相容。
火灾危险	没有对乙酰氨基酚的闪点数据；然而，对乙酰氨基酚可能是可燃的。
可燃性和爆炸性	非易燃
生物活性	环氧合酶抑制剂；可能对 COX-3 具有选择性（犬 COX-3、鼠 COX-1 和 COX-2 的 IC 50 值分别为 460、> 1000 和 > 1000 μM）。广泛用作镇痛解热剂。
作用机制	对乙酰氨基酚的作用机制尚不清楚，但它可能以与 NSAID 类似的方式发挥作用，抑制环加氧酶 COX-1 和 COX-2，以减少 COX-1 和 2 活性所需的苯氧基自由基形成和前列腺素的合成。它对低浓度的过氧化物酶和花生四烯酸具有选择性抑制前列腺素合成的作用，但在较高浓度下效果有限，因此抗炎作用有限。与阿片类药物不同，扑热息痛没有明确的内源性结合位点。在某些情况下，它可能对 COX-2 抑制表现出优先作用。越来越多的证据表明扑热息痛具有中枢镇痛作用。还发现它可以阻止细胞转录浓度下前列腺素的产生，
药代动力学	口服后，扑热息痛从小肠迅速吸收；30-60 分钟后达到峰值血浆浓度。它也可以直肠和静脉注射（作为扑热息痛或前药丙扑热息痛）。具有良好的口服生物利用度（70%~90%）；直肠吸收变化较大（生物利用度~50%–80%），达到峰值血浆浓度的时间较长。血浆半衰期约为2-3小时。扑热息痛通过肝微粒体酶主要代谢为葡萄糖醛酸、硫酸盐和半胱氨酸结合物。这些代谢物均不具有药理活性。最小量的代谢物 N-乙酰基-氨基-苯醌亚胺通常由细胞色素 P450 介导的羟基化产生。这种反应性有毒代谢物通过与肝脏谷胱甘肽结合而变得无害，然后以硫醇衍生物的形式通过肾脏排泄。使用较大剂量的扑热息痛时，反应性代谢物的形成速率超过谷胱甘肽结合物，并且反应性代谢物与肝细胞大分子结合，导致细胞死亡和潜在的致命性肝衰竭。诱导细胞色素 P450 酶的药物（例如巴比妥类药物或卡马西平）会增加这种代谢物的形成。
临床应用	对乙酰氨基酚呈弱酸性（pKa = 9.51），由对氨基苯酚乙酰化合成。它与血浆蛋白的结合较弱（18-25%）。对乙酰氨基酚可用作解热/镇痛药，特别是对阿司匹林过敏或敏感的个体。它不具有抗炎活性，但可以对多种关节炎和肌肉骨骼疾病产生镇痛作用。它有多种剂型，包括栓剂、片剂、胶囊、颗粒剂和溶液。成人的常用剂量为每 4 至 6 小时 325 至 650 毫克。由于潜在的肝毒性问题，不建议长期治疗的剂量超过 2.6 克/天。对乙酰氨基酚与阿司匹林不同，在水溶液中稳定，使得液体制剂易于使用，
合成	对乙酰氨基酚，即对乙酰氨基苯酚(3.2.80)，是通过对氨基苯酚与乙酸酐反应合成的[76,77]。
环境命运	虽然摄入剂量的对乙酰氨基酚的大部分已被解毒，但极小部分通过细胞色素 P450 混合功能氧化酶途径代谢为高反应性的 n-乙酰基-对苯醌亚胺 (NAPQI)。有毒中间体NAPQI通常被内源性谷胱甘肽解毒为半胱氨酸和硫醇酸结合物并通过尿液排出。最近的研究表明，肝脏 P450、CYP2E1 以及较小程度上的 CYP1A2 负责将对乙酰氨基酚转化为 NAPQI。对乙酰氨基酚过量时，NAPQI 量增加并耗尽内源性谷胱甘肽储备。时程研究表明，反应性 NAPQI 的共价结合和随后的毒性仅在细胞谷胱甘肽储存量减少 70% 或更多时才会发生。小鼠中毒剂量后 15 分钟即可观察到线粒体功能障碍和损伤，表明这可能是细胞坏死的关键。NAPQI被认为与肝细胞中的关键细胞大分子共价结合并导致细胞死亡。最近的蛋白质组学研究已经鉴定出至少 20 种已知蛋白质被反应性对乙酰氨基酚代谢物共价修饰。由此产生的对乙酰氨基酚-半胱氨酸 (APAP-CYS) 蛋白加合物可以通过高压液相色谱结合电化学检测 (HPLC-EC) 进行定量。肝细胞死亡导致肝坏死和炎症，导致出现与肝功能衰竭一致的临床和实验室结果。
代谢途径	对乙酰氨基酚 (APAP) 由小鼠代谢，在尿液中鉴定出九种代谢物。主要代谢物是APAP-葡萄糖醛酸和3-半胱氨酰-APAP。S-(2,5-二羟基苯基)半胱氨酸和S-(2,5-二羟基苯基)-N-乙酰半胱氨酸的氢醌代谢物源自APAP的苯醌代谢物。
代谢	对乙酰氨基酚主要通过结合反应在胃肠道中进行快速首过代谢，其中 O-硫酸盐结合物是儿童的主要代谢物，O-葡萄糖醛酸苷是成人的主要代谢物。对乙酰氨基酚和非那西丁的一个次要但重要的产物是 CYP2E1 和 CYP3A4 产生的 N-羟基酰胺。
贮存	储存于 RT
纯化方法	从水或乙醇中重结晶扑热息痛。3,5-二硝基苯甲酰胺络合物从热水中得到橙色晶体，m 171.5o。[贝尔斯坦 13 H 460、13 I 159、13 II 243、13 III 1056、13 IV 1091。]